No decorrer do processo de shift antigénico ou variação antigénica major, o material genético do vírus da gripe é reordenado ou misturado. Normalmente, isto ocorre através da recombinação genética (troca de material genético) entre vírus oriundos de diferentes hospedeiros (por vezes de espécies animais diferentes), simultaneamente presentes numa célula hospedeira (infecção concomitante).
O shift antigénico ocorre nos vírus da gripe porque o genoma viral está segmentado, de tal modo que os seus genes estão situados em diferentes filamentos de material genético. Esta característica facilita a recombinação genética com material proveniente de vírus diferentes.
Por outras palavras, um vírus da gripe humana em circulação pode combinar-se com um vírus de origem animal, resultando num novo vírus com diferentes propriedades antigénicas – novo subtipo de vírus.
As alterações genéticas associadas ao shift são significativamente mais drásticas do que as que ocorrem no drift antigénico.
O shift antigénico resulta numa alteração significativa nas regiões antigénicas das proteínas HA e/ou NA. Pode registar-se uma diferença de 20% a 50% quando se comparam as proteínas HA e NA de vírus da gripe que anteriormente estavam em circulação. Consequentemente, os subtipos do vírus da gripe resultantes do shift antigénico são imunologicamente distintos dos anteriores.
Visto serem praticamente resistentes aos anticorpos preexistentes numa população, os novos subtipos de vírus da gripe podem provocar propagação viral generalizada e vários surtos graves de gripe.Até à data, só foi detectado shift antigénico nos vírus da gripe do tipo A, possivelmente porque vírus dos tipos B são menos frequentes nas outras espécies animais.
Para além do Homem, os vírus da gripe do tipo A infectam uma grande variedade de espécies (hospedeiros): aves aquáticas selvagens (exemplo patos, gaivotas); mamíferos marinhos (exemplo: baleias e focas); aves domésticas (galinhas); suínos; outros animais domésticos (exemplo: ovelhas, cavalos).
Os vírus podem ser partilhados entre hospedeiros.Pensa-se que as aves aquáticas selvagens são o principal reservatório de vírus influenza do tipo A na natureza, nelas se encontrando a maior variedade de estirpes. Através de recombinação genética entre vírus diferentes geram novos subtipos virais com frequência.
Por outro lado, os suínos são susceptíveis à infecção tanto pelos vírus da gripe humana como das aves, e crê-se que actuam como hospedeiro intermediário para a recombinação dos genes (são muitas vezes considerados "recipientes de mistura"), tornando possível que subtipos virais das aves causem doença em humanos.
Poderá ser nos suínos que os vírus oriundos de outras espécies se adaptem, tornando-se aptos a infectar o Homem. Nos suínos há ainda criação de novos subtipos virais, pelos processos já descritos.
Actualmente, um novo subtipo de vírus, oriundo do Sudoeste Asiático, ameaça provocar uma nova pandemia de gripe. Por este motivo, foram criados sistemas de vigilância da gripe em praticamente todos os países, sob coordenação da Organização Mundial de Saúde.