Como já referido, os vírus da gripe sofrem pequenas mutações sempre que se multiplicam, daí resultando inúmeras estirpes em circulação simultânea nas comunidades e a manutenção da susceptibilidade das pessoas à gripe ao longo de toda a vida – não há desenvolvimento de imunidade permanente contra a gripe devido à modificação do vírus.
Quando uma pessoa é infectada por vírus influenza (estirpe x), o seu organismo desencadeia uma resposta imunológica e desenvolve anticorpos para combater e destruir aquela estirpe particular. Na época de gripe seguinte, porém, o vírus já se modificou (estirpe y), e a mesma pessoa é novamente infectada porque os anticorpos que possuía não reconhecem a nova estirpe. Contudo, conforme o grau da mutação que ocorreu no vírus, pode haver capacidade de protecção parcial contra a nova estirpe.
A gripe tem efeitos mais graves quando uma população que não tem qualquer imunidade anterior é atingida por estirpes totalmente novas. É o que acontece sempre que surgem novos subtipos de vírus (através de shift antigénico). Esta profunda modificação viral apanha toda a população desprevenida, sem imunidade adquirida, podendo resultar em pandemias - surtos mundiais que atingem as populações de vários países ou continentes.